Slovník pojmů

Skupina hereditárních onemocnění s defektem genu některého z proteinů, uplatňujících se při metabolismu železa. Společné pro všechny je nadměrné ukládání železa v různých tkáních, vedoucí k jejich poškození. Zdaleka nejčastější je hereditární hemochromatóza, způsobená mutací genu pro hemochromatosis protein, HFE (nejčastější typ mutace je C282Y). Dědí se autosomálně recesivně a homozygoti se vyznačují zvýšeným ukládáním železa v játrech, srdci, pankreatu a kůži; klinicky se to projeví jako chronická hepatopatie, kardiomyopatie a diabetes mellitus (bronzový diabetes). V etiopatogenezi se je zásadní snížení produkce hepcidinu, neboť defektní HFE se nemůže uplatnit v její stimulaci. Dalším mechanismem je chybění regulačního účinku HFE na molekulu transferinového receptoru typu 1 (TfR1) s jeho zvýšenou afinitou k transferinu. Vztah hemochromatózy k ateroskleróze není jasný; zatímco někteří autoři popsali zvýšení rizika, jiní ho nepotvrdili.

Anglický ekvivalent: Hemochromatosis, Haemochromatosis

Aminokyselina obsahující síru, homolog cysteinu (navíc obsahuje metylenovou skupinu, viz obrázek). Vzniká z metioninu demetylací a je odbouráván dvěma základními mechanismy:

• remetylací zpět na metionin, tato cesta je závislá na:
  • kyselině listové (MetS)
  • vitamínu B₁₂ (MetS)
  • ev. betainu (BHMT)
• transulfurací na cystein, tato cesta je závislá na:
  
  • vitamínu B₆ (CBS)

Vzorce cysteinu, homocysteinu a metioninu (modrou barvou zvýrazněny rozdíly mezi molekulami - zleva doprava: metylenová skupina, metylová skupina) vektorová verze obrázku je zde

Mutace v enzymech odbourávajících homocystein nebo deficit některého z vitamínů podílejících se na jeho metabolismu, příp. kombinace obojího, mohou vést k zvýšené hladině homocysteinu. Zvýšená hladina homocysteinu je podezřelá jako nezávislý rizikový faktor rozvoje aterosklerotických komplikací nebo může být ukazatelem deficitu vitamínu B₁₂ a kyseliny listové.

Více informací o soupravě ke stanovení homocysteinu od firmy Abbott Laboratories.

Chronické onemocnění ledvin má podle Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) Guidelines pět stadií, která se v podstatě dělí podle hodnoty glomerulární fltrace. Prrvé stadium představuje počátek onemocnění s ještě normální (či dokonce zvýšenou) hodnotou glomerulární filtrace, 2. až 4. stadium pak onemocnění s progresivně klesající hodnotou GF a konečně stadium páté je konečné stadium onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD); glomerulární filtrace je již tak snížená (pod 0,25 ml/s), že je nutné zahájení léčby dialýzou či transplantace.

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) v širším slova smyslu jsou všechna onemocnění srdce a cév. Většinou se však v literatuře jako KVO označují jen ta onemocnění, která vznikají na podkladě aterosklerózy tepen. Nejčastější KVO jsou: ischemická choroba srdeční (ICHS), ischemická cévní mozková příhoda (CMP), ischemická choroba dolních končetin (ICHDK) a onemocnění způsobená aterosklerózou aorty

Stav popisovaný u chronicky dialyzovaných nemocných, kombinace proteinově energetické malnutrice a chronického zánětlivého stavu. Příčina je multifaktoriální: nedostatečná biokompatibilita dialyzační membrány, oxidační a karbonylový stres, ztráta nutrientů při dialýze, anorexie, uremické toxiny, převodnění, retence prozánětlivých cytokinů aj. Protože MICS vede k hypoproteinémii, hypocholesterolémii, hypohomocysteinémii a poklesu tělesné hmotnosti, je považován za hlavní příčinu tzv. reverzní epidemiologie u dialyzovaných nemocných a je těsně spojen s akcelerovanou aterosklerózou. Proto je někdy označován jako MIA syndrom (malnutrition-inflammation-atherosclerosissyndrome). Někteří autoři zdůrazňují i úlohu narušeného metabolismu vápníku a fosforu u chronicky dialyzovaných nemocných (viz sekundární hyperparatyreóza), který může vést k ukládání vápníku v cévách a přispívat dále tak ke vzniku vulnerabilního plátu (viz vulnerabilní plát a ruptura plátu). Zkratka MIACS tedy někdy bývá interpretována jako malnutrition-inflammation-atherosclerosis-calcification syndrome.

Anglický ekvivalent: Malnutrition-inflammation complex syndrome

Metionin-adenosyltransferáza (EC 2.5.1.6, MAT) je enzym katalyzující vznik S-adenosylmetioninu (SAM) z metioninu a ATP. SAM je metylovým donorem prořadu metylačních reakcí v lidském organismu.
U savců existují 3 formy MAT:

• MAT I a III (tetramer a dimer téže podjednotky resp., základní podjednotka je tedy produktem stejného genu), syntetizovány jsou v játrech
• MAT II (odlišný gen od MAT I a II), syntéza z menší části v játrech, dále v ledvinách, mozku, varlatech a lymfocytech

Regulace aktivity MAT (zejména I a III) musí být velmi přísná - musí zajistit dostatek SAM pro metylační reakce, ale jeho nadbytek by buňku zbytečně připravoval o energii ve formě ATP.
Aktivita MAT je regulována:

• redoxním stavem buňky
• oxidační stres snižuje aktivitu MAT, zejména redoxní stav cysteinových zbytků na různých molekulách (např. oxidovaný glutathion inhibuje MAT, deficit redukovaného glutationu např. u alkoholické jaterní cirhózy vede k inhibici MAT)
• nitrosylační stres rovněž snižuje aktivitu MAT; zvýšená produkce NO v játrech (např. při sepsi) a expozice donorům NO inhibuje MAT. Naopak inhibice NO syntázy MAT aktivuje.

Význam hereditárního deficitu MAT je zatím nejasný, objevují se zprávy o vazbě na demyelinizační onemocnění (narušená syntéza fosfatidylcholinu). Perorální podávání MAT pacientům s alkoholickou jaterní cirhózou významně zlepšilo jejeich přežívání.

Anglický ekvivalent: methionine adenosyltransferase

Metyléntetrahydrofolátreduktáza (MTHFR, EC 1.5.1.20, Wikipedie) je cytoplazmatický enzym, který přeměňuje 5,10-metyléntetrahydrofolát na 5-metyltetrahydrofolát (viz cyklus kyseliny listové); má tedy klíčovou úlohu v remetylaci (odbourávání) homocysteinu na metionin.
Je známo několik mutací v genu pro MTHFR, klinicky významná je hlavně C677T (cytosin na 677. pozici je nahrazen tyminem), zejména v homozygotním stavu (TT). Mutace je také nazývána "termolabilní", protože aktivita takového enzymu je výrazně snížena vlivem (fyziologické) teploty. Nositelé této mutace (hlavně homozygoti) mohou mít zvýšené hladiny homocysteinu (viz Hcy), hyperhomocysteinémie však téměř výhradně vzniká v kombinaci s nedostatkem kyseliny listové (lidé s termolabilní mutací saturovaní folátem nemají hyperhomocysteinémii).

Pojem mikroalbuminurie vyjadřuje vylučování malého (ale již zvýšeného, nefyziologického) množství albuminu močí. Protože "mikro" se obvykle používá k označení malé velikosti (nikoliv malého množství), je v poslední době doporučován pojem albuminurie (který snad nahradí pojem mikroalbuminurie).

Albuminurie je rizikovým faktorem pro rozvoj nefropatie a pro kardiovaskulární onemocnění. Snížení albuminurie (např. léčbou hypertenze - zejména inhibicí systému renin-anigiotenzin-aldosteron), léčbou diabetu) vede ke snížení mortality a morbidity pacienta a k prodloužení funkce ledvin.

Albuminurii vyjadřujeme 2 způsoby:

• v mg albuminu za 24 hodin
• pro tento způsob je nutná střádaná moč (minimálně přes noc)
• v mg albuminu na mmol kreatininu
•  pro tento způsob je vhodná 1. ranní moč nebo náhodný vzorek
• protože výsledky dobře korelují s hodnotami ze sběru moče a odběr je výrazně jednodušší, je tento způsob v poslední době preferován

Podle nového doporučení KDIGO 2012 rozlišujeme u pacientů s chronickou nedostatečností ledvin následující kategorie albuminurie:

Kategorie	AER (mg/24 hod)	ACR (mg/mmol)	Označení
A1	<30	<3	Normální až mírně zvýšená
A2	30-300	3-30	Středně zvýšená (tradičně označovaná jako mikroalbuminurie)
A3	>300	>30	Těžce zvýšená*

AER - albumin excretion rate
ACR - albumin creatinin ratio
* včetně nefrotického syndromu (AER > 2200 mg/24 hod, ACR > 220 mg/mmol)

Podle dosud platného společného „Doporučení České nefrologické společnosti a České společnosti klinické biochemie ČLS JEP k vyšetřování proteinurie" z r. 2010, je mikroalbuminurie definována takto:

• 30 – 299 mg/24 hodin (obdobné jako u KDIGO 2012)
• 2,6 – 29,9 mg/mmol u mužů a 3,6 – 29,9 mg/mmol u žen (detailně rozdílné od KDIGO a lehce nepraktické)

Existují ještě další rozhodovací meze odvozené od konkrétních studií (např. 2 mg/mmol u studie HOPE), které akcentují zvýšení rizika pro danou skupinu pacientů.

Literatura

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1-150.

2. Vladimír, T., Tomáš, Z., Jaroslav, R., Vladimír, T., Bedřich, F., Josef, K., . . . Ryšavá, R. (2011). Recommendation of the czech nephrological society and czech society of clinical biochemistry ČLS JEP for examination of proteinuria. [Doporučení České Nefrologické Společnosti a České Společnosti Klinické Biochemie ČLS JEP k vyšetřování proteinurie] Klinicka Biochemie a Metabolismus, 19(1), 28-35.

Enzym ze skupiny peroxidáz (donor : peroxid vodíku, oxidoreduktasa, EC 1.11.1.7, Expasy, Wikipedie). Jedná se o hemoprotein, obsažený v azurofilních granulích neutrofilních granulocytů a v lyzosomech monocytů. Katalyzuje přeměnu peroxidu vodíku v přítomnosti chloridových aniontů na kyselinu chlornou:

H₂O₂ + Cl^- + H⁺ → HOCl + H₂O

Aktivuje se při tzv. respiračním vzplanutí leukocytů a hraje významnou úlohu při likvidaci fagocytovaných mikroorganismů. Hereditární deficit MPO může (ale nemusí) být doprovázen zvýšenou náchylností k infekcím. Vzniká i v leukocytech infiltrujících aterosklerotický plát a nález zvýšené koncentrace MPO v plazmě nemocného může svědčit o přítomnosti nestabilního aterosklerotického plátu a tedy hrozící komplikaci aterosklerózy.

Anglický ekvivalent: Myeloperoxidase

Myeloperoxidáza a ICHS (ozvučená prezentace), Podrobnější text o myeloperoxidáze, Architect MPO

Více informací o soupravě ke stanovení MPO od firmy Abbott Laboratories.

Jedná se o membránový enzymový komplex, který se nachází v cytoplazmatické membráně a membráně fagosomů fagocytujících buněk (neutrofily, makrofágy). Normálně je neaktivní, během respiračního vzplanutí leukocytu dojde ke kombinaci šesti různých typů podjednotek a k aktivaci enzymu. NADPH-oxidáza pak katalyzuje vznik superoxidu jednoelektronovou redukcí kyslíku:

2 O₂ + NADPH → 2 O₂^.- + NADP⁺ + H⁺

Superoxid a další reaktivní formy kyslíku z něho vznikající (mj. působením superoxiddismutázy a myeloperoxidázy) se uplatňují v zabíjení fagocytovaných mikroorganismů. Hereditární deficit NADPH-oxidázy, způsobený mutací genu některé z jeho podjednotek, se projevuje klinicky jako chronická granulomatóza. Onemocnění je doprovázeno poruchou fagocytózy, opakovanými bakteriálními infekcemi a vznikem zánětlivých granulomů.

Anglický ekvivalent: NADPH oxidase