Produkce hepcidinu je regulována řadou fyziologických i patologických okolností. Koncentrace hepcidinu je snížená v situaci, kdy je zvýšená potřeba cirkulujícího železa v organismu (např. u zvýšené erytropoézy - hypoxie, sideropenie, poztrátové anemie) nebo v případě neefektivní erytropoézy (thalassemia major a intermedia, některé druhy myelodysplasií). Nízká koncentrace hepcidinu vede ke zvýšení absorpce železa a uvolnění železa ze zásob.
Naopak při zánětu nebo infekci se produkce hepcidinu zvyšuje a vede ke snížení dostupnosti železa v organismu. Tento mechanismus má bránit proliferaci patogenů závislé na železe. U chronických zánětlivých stavů však současně vyústí ve snížení dostupnosti železa pro erytropoézu a tzv. anemii chronických onemocnění. Také v dalších situacích spojených s přetížením železem lze zachytit zvýšenou koncentraci hepcidinu (pokud není přetížení způsobeno mutací v regulačních mechanismech hepcidinu). Je-li současně přítomen zánět i těžká sideropenie, může být koncentrace hepcidinu nízká (vliv sideropenie převáží). Základní principy shrnuje obrázek 1.
(TfR2 – transferinový receptor 2, HJV – hemojuvelin, LPS – lipopolysacharid, součást bakteriálních membrán indukující zánětlivou odpověď organismu, IL-6 – interleukin 6, základní mediátor zánětlivé reakce, EPO – erytropoetin, Fe – železo, MF – makrofág)
Vyšetření hepcidinu může být přínosné v diferenciální diagnostice poruch homeostázy železa. Mohl by být využit ke screeningu určitých forem hereditární hemochromatózy, u jiných forem pak jeho nízká koncentrace souvisí se závažností choroby. Lze uvažovat o jeho sledování při léčbě anemií spojených s přetížením železem či k diagnostice sideropenické anemie refrakterní k aplikaci železa, přispět může i k diagnostice anemie chronických onemocnění. Hepcidin by mohl být potenciálně přínosný i při sledování odpovědi na aplikaci erytropoetinu či intravenozního železa. Stanovení hepcidinu bude do budoucna důležité při užití nové terapie cílené na regulační mechanismy hepcidinu či poruchy ferroportinu.
Studie nizozemských autorů (Galesloot et al., 2011) se zaměřila na zjištění referenčních rozmezí sérového hepcidinu, vztažených na věk a pohlaví, v běžné populaci. Zařazeno do výzkumu bylo 2998 osob z dobře definované populační studie (Nijmegen Biomedical Study). Všichni účastníci vyplnili dotazníky zaměřené na životní styl, aktuální zdravotní stav a anamnézu. Známé byly biochemické parametry pro další srovnání a výběr souboru: sérové železo (Fe), celková vazebná kapacita pro železo (TIBC), feritin, alanin-aminotransferáza (ALT), sérový kreatinin (Kr) a C-reaktivním protein (CRP). Vypočtena byla dále saturace transferinu a glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate - eGFR dle čtyřparametrické verze vzorce MDRD). Z výsledků byla u žen zřejmá nižší koncentrace feritinu (i nižší Fe, vyšší TIBC, nižší saturace transferinu a vyšší zastoupení anemických) oproti mužům.
Ke stanovení referenčních rozmezí sérového hepcidinu byly použity vzorky od 1948 osob (1066 mužů, 882 žen), které nebyly vyloučeny z následujících důvodů:
- nízká koncentrace hepcidinu asociovaná s vysokou potřebou Fe nebo sníženou syntézou (ALT nad 50U/l [2,94 µkat/l], těhotenství a anemie)
- zvýšená koncentrace hepcidinu asociovaná s (low-grade) zánětem (CRP nad 10mg/l a BMI nad 30kg/m2), zvýšenou koncentrací Fe (užívání preparátů železa) nebo sníženou eliminací (eGFR pod 60ml/min/1,73m2).
| Výsledky měření sérového hepcidinu v populaci | Medián (nmol/l) | Referenční rozmezí (nmol/l) |
| Muži | 7,8 | 0,6 - 23,3 |
| Ženy 18-24 let | 2,6 | 0,7 - 10,5 |
| Ženy 18-54 let | 4,1 | 0,4 – 19,7 |
| Ženy 55+ let | 8,5 | 1,2 – 24,8 |
| Ženy 80-84 let | 11,9 | 1,6 – 19,2 |
Tabulka 1: Vybrané výsledky naměřených koncentrací sérového hepcidinu v souboru. Koncentrace sérového hepcidinu u mužů byla v různých věkových kategoriích relativně konstantní s mediánem 7,8 nmol/l (0,6-23,3 nmol/l). U žen byl naopak zaznamenán jasný trend k vzestupu koncentrace hepcidinu po menopauze – u žen mladších než 55 let byla koncentrace hepcidinu 4,1nmol/l (0,4-19,7nmol/l), u žen starších pak 8,5nmol/l (1,2-24,8nmol/l). Vůbec nejnižší medián koncentrace hepcidinu z celého souboru byl zachycen u žen ve skupině 18-24 let, naopak nejvyšší medián koncentrace ve skupině žen ve věku 80-84 let.
Autoři upozorňují na velkou interindividuální variabilitu v koncentracích hepcidinu a přiklání se v klinické i vědecké praxi k použití stratifikovaných referenčních rozmezí pro úzké věkové skupiny a pohlaví, spíše než k možnosti zformulovat z dosažených výsledků jedno obecně platné referenční rozmezí pro celou populaci. K hledání referenčních mezí pro jednotlivé úzké věkové skupiny (á 5 let), které autoři doporučují pro užití v praxi, je nutné odkázat přímo na originální práci (Galesloot et al., 2011). Předpokladem pro užití v praxi je také volba stejné metodiky vyšetření či existence spolehlivých kalibrátorů pro srovnání různých metodik.
U 4 mužů a 5 žen byly koncentrace hepcidinu pod detekčním limitem (0,18 nmol/l). Po dodatečném vyloučení osob s nízkým feritinem (pod 30 µg/l) došlo k lehké elevaci referenčních mezí hepcidinu, zvláště u premenopausálních žen. Při rozdělení výsledků podle doby odběru byla zjištěna cirkadiální závislost v koncentraci hepcidinu - koncentrace hepcidinu byly nejnižší u osob odebraných ráno, později během dne se zvyšovaly.
Při hledání souvislostí s biochemickými parametry byla zachycena silná, statisticky významná, pozitivní asociace mezi koncentrací feritinu a sérového hepcidinu. Změna feritinu o 1 µg/l je spojena se změnou sérové koncentrace hepcidinu o 0,8 nmol/l. Mezi méně významné asociace u obou pohlaví patřily rostoucí koncentrace hepcidinu s Fe, saturací transferinu, CRP, negativní asociace s TIBC. U žen pak byla pozorována i negativní asociace koncentrace hepcidinu s ALT a eGFR.
Studie přináší referenční meze pro sérové koncentrace hepcidinu, vyšetřené metodou ELISA, stratifikované podle věku a pohlaví z velké populační studie, selektované dle výše uvedených vylučovacích kriterií. Koncentrace hepcidinu v séru nejsilněji souvisí s feritinem. Růst koncentrace hepcidinu po menopauze je také zřejmě v úzké souvislosti se známým nárustem feritinu u postmenopauzálních žen. Již dlouho je znám „hlad po železe“ s elevací TIBC u sideropenických, který je v souladu se záchytem nízkých koncentrací hepcidinu, umožňujících resorpci Fe. Potvrzeny byly cirkadiální změny v koncentraci hepcidinu i souvislost koncentrací hepcidinu s pohlavím, věkem (u žen) a dalšími biochemickými parametry. Do budoucna vidí autoři jako významné realizovat další výzkum objasňující kauzální vztahy mezi hepcidinem a biochemickými parametry.
Doufejme, že s rostoucími poznatky, spolehlivostí a interpretovatelností použitých metodik, se brzy dočkáme širšího využití vyšetření sérového hepcidinu i v indikovaných případech naší praxe.
Literatura:
- Tessel E. Galesloot, Sita H. Vermeulen, Anneke J. Geurts-Moespot, Siem M. Klaver, Joyce J. Kroot, Dorlene van Tienoven, Jack F. M. Wetzels, Lambertus A. L. M. Kiemeney, Fred C. Sweep, Martin den Heijer, Dorine W. Swinkels. Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates in the general population Blood 2011 117:e218-e225.
- Alessia Pagani, Antonella Nai, Gianfranca Corna, Lidia Bosurgi, Patrizia Rovere-Querini, Clara Camaschella, Laura Silvestri. Low hepcidin accounts for the proinflammatory status associated with iron deficienty Blood 2011 118:736-746.
- Tomas Ganz. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation Blood 2003 102:783-788.
- Santini V, Girelli D, Sanna A, Martinelli N, Duca L, et al. (2011) Hepcidin Levels and Their Determinants in Different Types of Myelodysplastic Syndromes. PLoS ONE 6(8): e23109. doi:10.1371/journal.pone.0023109
- Raffaella Origa, Renzo Galanello, Tomas Ganz, Nicolina Giagu, Liliana Maccioni, Gavino Faa, Elizabeta Nemeth. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in ß-thalassemia
- Haematologica 2007 92: 583-588.
- Horváthová M., Pospisilova D.: Nové poznatky o homeostáze železa a jejich důsledky pro klinickou praxi. Postgraduální medicína. 6/2010. http://www.zdn.cz/clanek/postgradualni-medicina/nove-poznatky-o-homeostaze-zeleza-a-jejich-dusledky-pro-klinickou-praxi-452356
- Horák J. et al.: Hemochromatóza. Grada Publishing. 2010.
Tato prezentace ja také k dispozici ve verzi pro:
| Tisk (pdf) | |
|