Dle doporučení 8. konference ACCP počet trombocytů k vyloučení HIT není nutné monitorovat u interních a porodnických pacientů dostávajících LMWH, u interních nemocných, kteří dostávají proplachy katétrů s požitím nefrakcionovaného heparinu (UFH) a u všech, kteří dostávali LMWH či UFH po dobu kratší nežli 4 dny. U ostatních nemocných je nutné počet trombocytů monitorovat každé 2-3 dny mezi 4. a 14. dnem podání, u nemocných, kteří dostávali UFH či LMWH v předchozích 100 dnech je indikováno stanovení počtu trombocytů před podáním UFH/LMWH a následně za 24 hodin. Na heparinem indukovanou trombocytopenii bez či s trombózou (HIT/T) je z klinického pohledu třeba pomýšlet při vzniku trombózy po zahájení léčby LMWH/UFH v kritickém intervalu a při kožní nekróze v místě vpichu. Testování na průkaz HIT by mělo být zahájeno, jestliže tzv. 4T klinické skóre přesáhne hodnotu 3 (podrobnosti viz tabulka č. 1).
Tabulka č. 1: 4 T klinické skóre při diagnostice heparinem indukované trombocytopenie
| 4T |
2 body |
1 bod |
0 bodů |
| Trombocytopenie | pokles trombocytů > 50%, nadir > 20x109/l |
pokles trombocytů 30- 50%, nadir > 10-19x109/l |
pokles trombocytů < 30%, nadir > 10x109/l |
| Timing (čas poklesu destiček) |
jasný průkaz 5-10 den; ≤1 den po předchozím podání heparinu v průběhu 30 dnů |
pokles 5-10 den, ale ne jasný (chybí výsledky); vznik po 10 dnu nebo ≤1 po předchozím podání heparinu před 30-100 dny |
pokles < 4 dny bez předchozí expozici heparinem |
| Trombóza |
nová prokázaná trombóza, kožní nekróza, akutní systémová reakce po iv podání UFH |
progredující nebo rekurentní trombóza, ne-nekrotizující kožní léze, suspektní trombóza (neprokázáná) |
žádný z těchto nálezů |
| Trombocytopenie – jiné možné příčiny |
není zjevná |
možná |
přesvědčivá |
pravděpodobnost HIT: vysoká 6-8bodů, střední 4-5 bodů a nízká 3 a méně
V poslední době je pozornost věnována zejména patofyziologii tohoto závažného syndromu, zejména jeho imunobiologii. HIT totiž nesplňuje ani kriteria primární imunitní odpovědi tj. iniciálně tvorbu protilátek třídy IgM s následnou odloženou odpovědí imunoglobuliny třídy IgG, ale ani sérologické rysy imunitní odpovědi sekundární, tedy silnou a více persistentní tvorbu protilátek třídy IgG. Většina nemocných s HIT totiž tvoří již 4. – 10. den protilátky třídy IgG a to dokonce i po první expozici heparinem. Nicméně tyto protilátky nepřetrvávají. Předpokládalo se, že zde může být zapojena imunitní odpověď závislá na B-lymfocytech a současně nezávislá na T buňkách, která je popisována u imunitních reakcí proti virovým antigenům obsahujícím repetitivní epitopy. Současná pozorování však spíše podporují na T buňkách závislou odpověď B lymfocytů, která svědčí pro předchozí expozici „HIT antigenům“.
Recentní pozorování prokazují, že PF4 se může vázat na bakterie a vytvářet komplexní antigen s bakteriálními povrchy. Tyto epitopy jsou podobné resp. identické s těmi, které mají patogenetickou roli u nemocných s HIT. Tato pozorování mohou vysvětlovat neobvyklou na protilátkách závislou imunitní polékovou reakcí s nálezem protilátek třídy IgG proti komplexu PF4/heparin již 5. den po zahájení léčby heparinem. Předpokládají, že primární imunitní odpověď je indukována vůči PF4, který pokrývá invazivní bakterie a následně zkříženě reaguje proti PF4, který je vázán na heparin při sekundární imunitní odpovědi.
Tvorba protilátek proti komplexům PF4/bakteriální povrchy resp. heparin má zřejmě biologickou funkci, protože významně potencují fagocytózu elementů, jež jsou pokryty PF4 ve srovnání s bakteriemi, které takto pokryty nejsou. Protilátky pak mohou zkříženě reagovat s širokým spektrem bakteriálních typů a jde velmi pravděpodobně o prastarý mechanizmus imunitní odpovědi. Dalším charakteristickým a imunologicky zajímavým rysem HIT imunitní odpovědi je to, že protilátky třídy IgG a současně IgA resp. i IgM jsou vytvářeny v tomtéž časovém intervalu a navíc titr protilátek rychle klesá v průběhu několika týdnů resp. vymizí v průběhu cca tří měsíců. Tato skutečnost může být vysvětlena pozorováním, že po kardiochirurgických výkonech s následnou tvorbou protilátek proti komplexům PF4/heparin nebyly prokázány paměťové B lymfocyty. Zdá se pravděpodobné, že za charakter imunitní reakce při vzniku a působení případně i trvání tvorby patogenetických protilátek u HIT jsou zodpovědné B buňky marginální zóny.
Obr. č. 2: Po podání heparinu resp. nízkomolekulárnímu heparinu jsou tvořeny komplexy heparin/PF4, které napodobují PF4 navázaný na bakterie. U již dříve sensitizovaných nemocných to vede k rychlé tvorbě protilátek proti modifikovanému PF4. Vznikající protilátky proti komplexu PF4/polyanion IgG silně aktivují trombocyty a v některých případech vedou k rozvoji HIT/HITT.
Použitá literatura:
Cuker A. Heparin-induced thrombocytopenia: present and future. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 353-366Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 1): 9-12
Gruel Y, Watier H. Bacteria and HIT: a close connection? Blood 2011; 117: 1105-1106
Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T´s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006; 4: 759-765
Krauel K, Pötschke Ch, Weber C, et al. Platelet factor 4 binds to bacteria-inducing antibodies coss-reacting with tha major antigen in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2011; 117: 1370-1378
Selleng K, Schutt A, Selleng S, et al. Studies of the anti-platelet factor4/heparin immune response: adapting the enzyme-linked adsorbent spot assays for the detection of memory cells against compex antigens. Transfusion 2010; 50 (1): 32-39
Warkentin TE, Greinacher A, Kostner A, Lincoff AM. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines (8th Ed). Chest 2008; 133: 340S-380S