Kardiomarkery (učební text)

Srdeční selhání (SS) je každoročně příčinou úmrtí více než 25 miliónů lidí na celém světě. S rostoucím věkem incidence stoupá. U lidí nad 65 let je akutní srdeční selhání nejčastější příčinou hospitalizace.

Diagnóza SS je založena na kombinaci symptomů pacienta, známkách při fyzikálním vyšetření a průkazu změn v myokardu pomocí zobrazovacích metod a natriuretických peptidů. Mezi typické symptomy řadíme dušnost, otoky kotníků či sníženou toleranci zátěže a únavu. Při fyzikálním vyšetření můžeme odhalit zvýšenou náplň krčních žil, chrůpky na plicích nebo zmíněné otoky končetin. Základní dělení SS vychází z ejekční frakce levé komory (EFLK) – je-li normální (≥ 50 %), mluvíme o SS se zachovalou ejekční frakcí levé komory; je-li EFLK mezi 40 a 49 %, mluvíme o SS s EFLK ve středním pásmu; EFLK < 40 % určuje SS s redukovanou EF. U SS se zachovalou EFLK a s EFLK ve středním pásmu je pro diagnostiku nezbytné zvýšení natriuretických peptidů (NP, viz níže) nad 35 ng/L u BNP a nad 125 ng/L u NT-proBNP. Zároveň musí být přítomna alespoň jedna známka strukturálních či funkčních změn v srdci: hypertrofie levé komory či rozšíření levé síně nebo diastolická dysfunkce.

Etiologicky je SS způsobeno nejčastěji poškozením myokardu (např. AIM, kardiotoxické látky, infekční či imunitní poškození), jeho nadměrnou zátěží (např. hypertenze, chlopenní vady, sepse) nebo srdeční arytmií (tachy- a bradyarytmie). Z hlediska strategie léčby je důležité rozlišit chronické SS – postupný rozvoj a zhoršování obtíží; od SS s akutním začátkem – může nasedat na chronické SS, ale má náhlou příčinu zhoršení stavu nebo nově vzniklého SS (např. po AIM).

Natriuretické peptidy (NP) jsou molekuly charakteru hormonu, které se uvolňují při roztažení srdečních komor. Kromě patofyziologické úlohy v metabolismu sodíku (viz kapitola Ionty ) a remodelace myokardu pomáhá jejich zvýšená hodnota při diferenciální diagnostice dušnosti. Klinicky se nejvíce využívá stanovení mozkového natriuretického peptidu (brain natriuretic peptide, BNP) a jeho prekurzoru N-terminálního fragmentu proBNP (NT-proBNP). Základní metabolismus NP shrnuje Obrázek níže. Vzhledem k větší velikosti a absenci receptorů jsou NT-proBNP a proBNP vylučovány především ledvinami, zatímco BNP je odbouráván kombinací receptorů, endopeptidáz, proteolytických enzymů a glomerulární filtrace.

Stanovení NP provádíme v klinické praxi pomocí imunoanalytických metod – BNP s CLIA a NT-proBNP s ECLIA (principy těchto metod jsou uvedeny výše). Problémem stanovení NP je významná zkřížená reaktivita s proBNP a částečně i s degradačními štěpy BNP. Mezilaboratorní porovnatelnost výsledků je pro NT-proBNP i BNP špatná, zejména při stanovení soupravami od různých výrobců. Nepreciznost mezi výsledky jednotlivých výrobců přesahuje 40 % a bias i více než 45 %. Prozatím experimentálně se používá stanovení pomocí hmotnostní spektrometrie. Porovnání výsledků imunoanalytických metod s výsledky získanými hmotnostní spektrometrií ukazují, že většinu imunoreaktivních NP stanovovaných imunoanalytickými metodami tvoří proBNP a korelace mezi výsledky obou principů metod je chabá. Dalším experimentálním přístupem k zjištění koncentrace biologicky aktivních natriuretických peptidů jsou eseje založené na aktivaci cGMP přes receptor pro natriuretické peptidy A (NPR-A). Někdy se BNP podává léčebně, zvýšenou hladinu BNP způsobí i podávání inhibitorů neprilysinu. Hladina BNP je pak spíše známkou účinku léčby než odrazem tíže srdečního selhání. Stanovení NT-proBNP není těmito léky ovlivněno. Stabilita BNP při pokojové teplotě je nízká, vzorek by měl být analyzován do 4 hodin od odběru; NT-proBNP je stabilní. Přibližná kritická diference (RCV) pro NP je kolem 50 % – mluvíme-li o poklesu či vzestupu, měl by proto být vždy větší než 50 %.

Zjednodušený metabolismus BNP. Z peptidového prekurzoru se odštěpením signálního peptidu stává proBNP, který štěpením korinem nebo furinem dává vznik aktivnímu natriuretickému peptidu BNP (4 kDa) a neaktivnímu peptidu NT-proBNP (8 kDa). BNP je pak rozkládán na převážně neaktivní fragmenty různými enzymy, např. neprilysinem. Biologický poločas BNP je přibližně 20 minut, NT-proBNP 1 až 2 hodiny. Čísla v dolním indexu naznačují délku aminokyselinového řetězce peptidu, ARNI – duální inhibitory angiotenzinového receptoru a neprilyzinu.

Změření hladiny NP významně pomáhá v diferenciální diagnostice při podezření na srdeční selhání (Obrázek níže). Koncentrace natriuretických peptidů stoupá s rostoucím věkem, s poklesem glomerulární filtrace, u žen a při anémii. Naopak u obézních pacientů pozorujeme nižší hodnoty NP. Podobně jako u kardiálních troponinů mají velmi nízké hodnoty NP vysokou negativní prediktivní hodnotu – kolem 95 % při cut-off hodnotách pro BNP a NT-proBNP 35 a 125 ng/L u chronického a 100 a 300 ng/L u akutního srdečního selhání. Nízké hodnoty NP tedy srdeční selhání poměrně spolehlivě vylučují. Ale pozitivní prediktivní hodnoty jsou na těchto rozhodovacích mezích nízké – kolem 50 %. Proto je vhodné používat vyšší cut-off hodnoty pro potvrzení diagnózy, ideálně členěné dle věku:

• v diagnostice chronického srdečního selhání (neakutní začátek potíží):
  • diagnóza nepravděpodobná, když NT-proBNP < 125 ng/l; negativní prediktivní hodnota se mění s věkem, proto jsou doporučovány tyto cut-off hodnoty dle věku: 
    • < 50 let 50 ng/l
    • 50 až 75 let 75 ng/l
    • >75 let 250 ng/L
  • diagnóza pravděpodobná, pokud NT-proBNP > 1000 (až 2000) ng/l -> zde je konfirmační úloha NT-proBNP lehce nejasná
• diagnostice akutního srdečního selhání (akutní začátek potíží):
  • diagnóza nepravděpodobná, když NT-proBNP < 300 ng/l
  • diagnóza potvrzena, pokud NT-proBNP > 900 ng/l; nicméně pozitivní prediktivní hodnota se mění s věkem a s cut-offy nastavenými dle věku dosáhneme lepších diagnostických vlastností:
    • < 50 let 450 ng/l
    • 50 až 75 let 900 ng/l
    • >75 let 1 800 ng/L

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a zejména u pacientů na chronické hemodialýze jsou NP obvykle chronicky zvýšené a cut-off hodnoty je nutné přizpůsobit. Např. u pacienta mladšího 50 let s CKD by rozhodovací mez u akutního začátku byla pro NT-proBNP 1200 ng/L a nad 50 let již 4500 ng/L. Použití natriuretických peptidů v dětské populaci není doposud ustáleno, ale je zřejmé, že referenční rozmezí je u novorozenců významně vyšší (vrcholí v prvním dnu po narození a dosahuje až hodnot 1 500 pmol/L, do 3 dne po narození se dostává na hodnoty kolem 500 pmol/L); lehce vyšší hodnoty najdeme až do 18 let věku, kdy se přiblíží dospělým hodnotám. Jsou navrženy specifické cut-off hodnoty pro specifické patologie (defekt septa, transplantace srdce …).

Kromě anamnézy, fyzikálního vyšetření a hladiny NP je nezbytnou součástí vyšetření pacienta i EKG – normální EKG výrazně snižuje pravděpodobnost SS. Ze zobrazovacích vyšetření je nejrozšířenější echokardiografie, která neinvazivně odhalí významné morfologické i funkční odchylky. Rutinní součásti evaluace pacienta s podezřením na SS bývá i rentgen srdce a plic – odhalí městnání v plicích a plicní onemocnění. Při pátrání po etiologii SS může být přínosné vyšetření MR (např. myokarditida, střádavé choroby).

Diagnostický algoritmus při podezření na srdeční selhání. Při akutním začátku je prioritou stabilizace životních funkcí. U akutního začátku i chronického SS je však cílem najít příčinu a léčit podle ní. Všimněte si i vybraných laboratorních parametrů, které by při vyšetření pacienta s podezřením na SS neměly chybět (žlutý rámeček, podrobněji v textu). CHAMP – akutní koronární syndrom (C), hypertenze (H), arytmie (A), mechanická příčina – ruptura myokardu, akutní mitrální regurgitace po AIM …(M), plicní embolizace (P).

Kromě zásadní úlohy v diferenciální diagnostice dušnosti se ukazuje, že NP jsou i významným prognostickým faktorem přežití u pacientů se SS. Spolu s kardiálními troponiny jejich hladina dobře koreluje s morbiditou a mortalitou. Zdá se, že největší vypovídací hodnotu má koncentrace NP před propuštěním z nemocnice.

Další laboratorní metody nám mohou pomoci odhalit příčinu SS či komorbidit:

• anémie – hemoglobin a metabolismus železa (feritin, transferin, železo)
• infekce a zánět – leukocyty, CRP a prokalcitonin, kombinace SS s pneumonií je častá
• poruchy štítné žlázy – TSH
• iontové dysbalance – zejména hypo- a hyperkalémie, hyponatrémie
• onemocnění ledvin – urea, kreatinin a z něj odvozený odhad GF
• rizikové faktory aterosklerózy – lipidový profil, glukóza a glykovaný hemoglobin
• známky postižení jater – bilirubin, ALT, GGT.

Prevence rozvoje SS u rizikových pacientů je efektivním způsobem, jak předcházet symptomatickým a těžkým formám SS. Prevence je založena na včasné léčbě známých rizikových faktorů – hypertenze, dyslipidémie, diabetu mellitu, obezity, odvykání kouření a omezení spotřeby alkoholických nápojů. Vhodná je i farmakoterapie (ACEI + beta-blokátory, viz dále) asymptomatických nemocných s prokázanou systolickou dysfunkcí. U pacientů s hypertenzí, diabetem mellitem nebo s kardiovaskulárním onemocněním může hladina NP (např. na cut-off hodnotě 50 ng/L pro BNP) efektivně identifikovat pacienty, u kterých je vhodná péče specialisty. Podobně u pacientů léčených kardiotoxickými léky (např. protinádorové léky – antracykliny, herceptin) mohou zvýšené hladiny kardiálních troponinů nebo natriuretických peptidů odfiltrovat pacienty s vysokým rizikem oddáleného rozvoje srdečního selhání a léčbu zahájit již v bezpříznakovém stádiu.

Při léčbě SS používáme především farmakoterapii (viz následující obrázek), ev. intervenční metody jako koronarografii či resynchronizační terapii. Diuretika, hlavně furosemid a thiazidy, používáme k symptomatické úlevě. Kombinace ACEI/ARB a antagonisty mineralokortikoidních receptorů může vést, zejména při současném poklesu GF, k život ohrožující hyperkalémii. Proto je nutné mít údaj o eGFR a po nasazení těchto léků monitorovat kalium v krvi.

Základní farmakoterapie srdečního selhání. ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu; ARB – blokátory angiotenzinových receptorů; antagnista MR – antagonista mineralokortikoidních receptorů (např. spironolakton); ARNI – duální inhibitory angiotenzinového receptoru a neprilyzinu.

Natriuretické peptidy lze využít i jako cennou zpětnou vazbu, zda je léčba SS optimálně nastavena. Významný pokles NP je známkou úspěšné terapie. Pacienti, kteří dosáhnou před propuštěním hodnot nižších než 400 ng/L u BNP nebo 1000 ng/L u NT-proBNP, mají lepší prognózu a nižší riziko rehospitalizace. Přestože nelze tyto cut-off hodnoty vnímat jako absolutní cíle pro terapii, může hladina NP pomoci při titrování léčby SS podle odborných doporučení.