Články a aktuality 2012 - 2018

Immunotherapy has gained increasing consent in different types of advanced and/or metastatic cancer. More recently, checkpoint inhibitors have been extensively studied and in some cases they have been approved by regulatory authorities for cancer therapy. However, only a minority of patients exhibits a durable response to immunotherapy, while toxicity and costs of these treatments are not insignificant. In this view, biomarkers predicting response, resistance and toxicity should be important for a better selection of patients. PD-L1 expression, TIL identification and characterisation, mutation load, microsatellite instability, MDSCs, IDO, IFNgamma/Jak pathway mutations are some of these markers. Due to the complexity of immune response, the identification of reliable markers is difficult and research is in progress.

This prezentation was supported by project Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Úvod: Omezená funkce gonád, poruchy v oblasti gastrointestinálního traktu a narušení hypothalamo-hypofyzárně-nadledvinové osy jsou součástí vedlejších nežádoucích účinků terapie autoimunitních onemocnění (AO) glukokortikoidy (GC). Nejvýznamnějšími antagonisty GC jsou imunoprotektivních adrenální androgeny a to díky jejich převažujícímu vlivu na aktivaci Th1 lymfocytů oproti Th2 lymfocytům.

Cíle: Cílem studie bylo zjistit, zdali existuje možnost snížení rizikovosti léčby GC u pacientů s AO podáváním syntetických imunoprotektivních steroidů.

Soubor pacientů a metodika: Sledovali jsme hladiny GC včetně jejich prekurzorů a metabolitů i jejich změny během terapie u pacientů s IgA nefropatií léčených prednisolonem (n=14) oproti zdravým kontrolám (n=10) a pacientům s jinými AO (n=19). Skupina IgAN byla sledována na začátku léčby prednisolonem (N0) po jednom týdnu (N1) a po jednom měsíci (N2) terapie. Rozdíly mezi skupinami byly hodnoceny jednofaktorovou ANOVA, zatímco změny během léčby prednisolonem modelem ANOVA zahrnujícím faktory Subjekt, faktor s opakováním Fáze terapie, faktor bez opakování Léčba a interakci mezi faktory.

Výsledky: U nativních pacientů s IgAN byl zjištěn výrazný nedostatek imunoprotektivních androgenů pravděpodobně oproti kontrolám i pacientům s jinými AO. Uvedené výsledky byly pravděpodobně spojeny s oslabenou aktivitou nadledvinové zona reticularis u pacientů s AO. Nalezli jsme rovněž nízké hladiny jejich vysoce účinných 7α/7β/16α-hydroxy-metabolitů. Tyto hladiny pak byly dále suprimovány GC během terapie.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Zavedení vysoce senzitivních souprav pro stanovení kardiálních troponinů umožnilo časnější diagnostiku akutního infarktu myokardu (NSTEMI).  Byla vyvinuta celá řada diagnostických algoritmů, které zlepšují diagnostické vlastnosti kardiálních troponinů. Jeden z těchto algoritmů (publikovaný již v doporučení ESC z roku 2012) - 1h algoritmus patří mezi ty lépe validované a prakticky realizovatelné. Ve FN Plzeň byl tento algoritmus (s drobnými modifikacemi) pilotně zaveden. Obsahem sdělení budou prvotní zkušenosti s jeho lokálním použitím v klinické praxi.

Rakovina prostaty je pátou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů. Více než milión případů je ve světě diagnostikováno každý rok a úmrtnost je přes 300 000 úmrtí za rok. Prostatický specifický antigen (PSA) je serinová proteáza složená z 240 aminokyselin v jediném polypeptidovém řetězci. V séru se PSA primárně váže na alfa1-anti-chymotrypsin (95% celkového PSA), v menší míře na alfa2-makroglobulin. 10-30% sérového PSA se vyskytuje ve volné formě (fPSA). PSA se produkuje převážně v prostatické tkáni. PSA sekretován do semenné tekutiny a za fyziologických podmínek zajišťuje zkapalnění semenné plazmy.

Od 80. let minulého století se celková hladina prostatického specifického antigenu (tPSA) používá jako marker nádorů v diagnostice rakoviny prostaty.

  Většina nádorů prostaty je diagnostikována pomocí biopsie na základě zvýšených hladin PSA. Jako přínosné se jeví stanovení proPSA. Tento prekurzor PSA je vysoce specificky produkována nádorovými buňkami. Na základě hladin PSA, proPSA a volného PSA lze vypočítat index zdraví prostaty (PHI). Hodnota PHI vyšší než 40 může znamenat vysoké riziko rakoviny prostaty.

Stanovení PHI umožňuje:

• Optimální diagnostický algoritmus pro rakovinu prostaty

• Zlepšení diferenciální diagnózy karcinomu a hypertrofie prostaty

• Snížení počtu biopsií a zobrazovacích vyšetření

• Přesnější prognózu

• Optimalizaci pooperační léčby

• Optimalizaci pooperačního sledování na základě hodnot PHI

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Hepatocelulární karcinom (HCC) je 3. hlavní příčinou smrti onkologicky nemocných. Ročně je diagnostikováno 700 tis. nových případů celosvětově, přitom v západní populaci dochází k výraznému nárůstu incidence tohoto zhoubného onemocnění. K rizikovým faktorům patří cirhóza, obezita, diabetes mellitus 2. typu, hepatitida B a C, nealkoholová steatohepatitída.

Česká republika je ve výskytu HCC  na 43. místě světového žebříčku. Bohužel pětileté přežití je stále velmi nízké a 70% nemocných nelze operovat pro pokročilost procesu. Diagnostika HCC spočívá v anamnéze a klinickém obrazu nemocného, především je nutné sledovat nemocné s cirhózou, hemochromatózou, Wilsonovou chorobou a některé nemocné s metabolickými defekty. Laboratorně, kromě základního diagnostického markeru alfafetoproteinu (AFP), se v současnosti objevují některé další, nové, zajímavé sérové markery s vysokou senzitivitou. U některých nemocných je patrná hyperkalcemie a paraneoplastické projevy. K základním radiodiagnostickým metodám patří USG, CT, MRI, u všech s využitím kontrastní látky.

HCC můžeme dělit do třech základních stádií podle průměru onemocnění a počtu lézí:

1.    Časná stádia onemocnění (víceméně malé, solitární léze) jsou indikovány k resekci, eventuálně k transplantaci jater či RFA, kde 5tileté přežití je 50-70%.

2.    Středně pokročilé léze, které mohou být již mnohočetné, jsou indikovány k resekci, tam kde není možný radikální chirurgický zákrok, pak k TACE. Tříleté přežití zde je do 50%.

3.    Bohužel řada nemocných stále přichází v pokročilém symptomatickém stadiu, které není možné radikálně chirurgicky léčit a jedinou možnou léčbou je paliativní, systémová, onkologická léčba.

V současnosti k radikálním chirurgickým metodám patří resekční léčba a transplantace jater. Obě tyto metody jsou velmi efektivní, s dlouhodobými pětiletými výsledky přežívání kolem 70-75% a desetiletým přežíváním kolem 30%. Pouze u malých lézí o průměru pod 3cm je možné využít i termoablační metody, konkrétně radiofrekvenční ablaci, nebo mikrovlnnou ablaci, kde výsledky tohoto postupu jsou srovnatelné s radikálními resekčními výkony. Ablační techniky lze využít i v tzv. „bridge“ terapii před transplantací jater, k přemostění doby nutné pro čekání na vhodný dárcovský orgán. U neoperabilních nemocných je dnes dominantní léčbou léčba Sorafenibem, multikinázovým inhibitorem.

V současné době výskyt hepatocelulárního karcinomu stoupá. Naším úkolem je zachytit časná stádia tohoto onemocnění, která jsou dobře radikálně léčitelná. Důležitá je proto časná diagnostika, kde kromě základních diagnostických technik je možné využít i některé nové nádorové markery, které jsou schopné odhalit toto onemocnění v jeho časném stádiu.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Významnou součástí prenatálního screeningu Downova syndromu je provádění biochemických vyšetření v 1. a 2. trimestru těhotenství. Od roku 2002 existuje Registr laboratoří provádějících vyšetření pro účely prenatálního screeningu vrozených vývojových vad. Cílem Registru je nejen evidence laboratoří, ale také pravidelné monitorování jejich činnosti. V roce 2017 bylo v Registru 39 laboratoří. Screening v 1. trimestru provádí 36 laboratoří, ve druhém trimestru jej provádí 40 laboratoří, integrováno je přes 60 % výsledků druhotrimestrálního screeningu.     

Preeklampsie je složitý patologický stav zjednodušeně charakterizovaný hypertenzí a proteinurií v pokročilé graviditě, které mají velmi nízkou pozitivní predikční hodnotu pouze asi 20 %. Jako vhodný test se ukázalo stanovení angiogenních růstových faktorů (PlGF a sFlt-1) a výpočet vzájemného poměru jejich koncentrací.

Zdravý vývoj plodu je jednoznačně podmíněn správnou funkcí štítné žlázy matky. Některou z forem onemocnění štítné žlázy trpí 10-15 % těhotných žen. Časná diagnostika a terapie sníží počet těhotenských i novorozeneckých komplikací a umožní dlouhodobé sledování žen a tím ovlivní i celkovou kvalitu jejich života. Při cíleném vyšetření je snížená funkce štítné žlázy odhalena u 4-5 % asymptomatických žen, u dalších 8-10 % jsou prokázány protilátky.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Zdravotnictví čelí celosvětově exponenciálnímu růstu stárnoucí populace a zvyšující se incidenci nádorových a chronických onemocnění. Veřejné zdraví představuje výzvu pro vznik nových technologií a nástrojů, které se budou podílet na zkvalitňování diagnostiky, prevence, léčby chorob, a povedou k pokroku směřující k personalizované medicíně. Potenciál těchto technologií bude však využit pouze tehdy, budou-li dostupné ucelené kolekce lidských tkání, buněk a související klinické údaje.

Nádorová onemocnění představují v České republice jednu z hlavních hrozeb pro lidské zdraví. Česká republika je celosvětově na předním místě ve výskytu určitých nádorových onemocnění jako je například karcinom tlustého střeva a konečníku. Výchozí ideou pro založení BBMRI_CZ byl záměr podpořit národní vědeckou komunitu dostupností biologického materiálu získaného od pacientů s diagnózami, které aktuálně představují největší nebezpečí pro obyvatelstvo České republiky. Současně s rostoucím objemem výzkumu, jeho aplikace a souvisejícími náklady na cílenou protinádorovou léčbu se bezprostředně objevuje potřeba zkvalitnit vědecké výsledky a zkrátit dobu mezi výzkumem a klinickým využitím těchto výsledků. Pouze vysoce kvalitní výsledky mohou vést k využití nových diagnostických a terapeutických cílů. Ve světle některých recentních publikacích popisujících nedostatečnou reprodukovatelnost vědeckých výsledků (http://www.nature.com/news/reproducibility-1.17552) si BBMRI komunita uvědomuje, že celková kvalita zdrojového materiálu pro jakoukoliv oblast biomedicínského výzkumu představuje kritický parametr výzkumných výstupů.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Existuje velké množství klinických dat, která ukazují, že prognóza pacientů, jejichž nádor je infiltrován buňkami imunitního systému, je příznivější než u prognóza pacientů, jejichž nádory infiltrovány nejsou...

Počátky protinádorové imunoterapie spadají do r. 1891, kdy dr.Coley podal pacientovi s nevyléčitelným sarkomem dávku streptokoků s představou, že imunitní obrana proti tomuto nebezpečnému mikroorganismu by mohla jako „vedlejší efekt“zasáhnout i nádor...

Sir MacFarlane Burnet, později oceněný Nobelovou cenou, vyslovil v r. 1957 hypotézu, že fyziologickou úlohou imunitního systému je rozpoznat pro organismus potenciálně nebezpečné buňky, včetně buněk nádorových, a zlikvidovat je pomocí efektorových mechanismů jak vrozené, tak získané imunity.

Fakt, že je imunitní systém důležitý pro kontrolu nádorových buněk, ukazují jasně data týkající se vyššího výskytu nádorů u zvířat s nefunkčním imunitním systémem nebo u pacientů s oslabeným imunitním systémem (HIV, transplantace...)

V polovině 70. a začátkem 80. let minulého století byla pacientům byla podávána živá BCG vakcína známá jako bacillus Calmette Guérin nebo Corynebacterium parvum.

Bakterie aktivují makrofágy pacienta a tím umožňují makrofágy zprostředkované zabíjení nádorových buněk. Kromě toho fungují i jako adjuvans a podporují T buněčnou reakci na nádorové antigeny.

V 70. letech minulého století se ukázalo, že vysoké dávky IL-2, růstového faktoru pro T-lymfocyty, byly účinné při podání pacientům s pokročilými metastatickými nádory...

Tato data nakonec vedla FDA ke schválení IL-2 pro léčbu pacientů s metastatickým RCC v r. 1992 a s metastatickým melanomem v r. 1998. U části pacientů docházelo k trvalým CR (5-10% pacientů) a tyto odpovědi trvají u některých pacientů už více než 20 let po ukončení IL-2...

Pak už následovala éra moderní imunoterapie.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Nádorovým onemocnění jater je v poslední době věnovaná zvýšená pozornost. Důvodem je především skutečnost, že se podstatně zlepšily chirurgické léčebné možnosti a to jak u nemocných s hepatocelulárním karcinomem (HCC), tak u metastatického procesu v játrech. Úspěšnost chirurgických metod však výrazně závisí na rozsahu a stádiu nádorového procesu, je samozřejmostí, že čím časnější je diagnóza, tím lepší je kvalita života nemocných i doba přežití. Cílem prezentace je ukázat přehled biomarkerů, které jsou k dispozici k tomuto účelu. Na základě vlastních i literárních zkušeností je diskutována senzitivita a specifita márkerů. Je prezentováno několik optimálních algoritmů pro diagnostiku a monitoraci léčby.

Tato prezentace byla podpořena projektem Molekulární genetika nádorových a kardiovaskulárních chorob (CZ.1.07/2.3.00/20.0040)

Hypokalémie patří mezi nejčastější iontové poruchy. Presentace se  věnuje distribuci a regulaci  extracelulárního kalia. Jsou presentovány dvě kazuistiky s těžkou hypokalémií.