Publikováno dne: 16. října 2012
Pro zjištění stavu zásobení vitaminem D a jeho monitoraci či kontrolu suplementace (mimo aktivní metabolity vitaminu D) je indikováno výhradně stanovení sérových hladin 25 OH vitaminu D.
ÚVOD
Mechanizmem účinku se aktivní vitamin D (1,25 (OH) 2D-kalcitriol) řadí mezi lipofilní hormony a jeho buněčný efekt je zprostředkován skrze specifický intracelulární vitamin D receptor (VDR). Existuje ve 2 základních formách: vitamin D2 (ergokalciferol) a vitamin D3 (cholekalciferol). D3 je přirozenou izoformou v lidském těle, ale biologický efekt D2 i D3 je ekvivaletní.
Zdrojem Ergosterolu a cholekalciferol jsou buď strava, nebo slunění. Následně jsou transportovány v krevním řečišti vázané z 85% na DBP (D vitamin binding protein) a z 15% na albumin do jater. Játra jsou místem konverze ergokalciferolu a cholekalciferolu na 25(OH) vitamin D (kalcidiol). Vlastní transformace na aktivní kalcitriol, pomocí 1 alfa hydroxylázy, probíhá z 85 % v periferních tkáních a z 15 % v ledvinách. Kalcitriol produkovaný v ledvinách je pak transportován pomocí DBP do tkání, které nemají vlastní 1-hydroxylázu (např. enterocyty, pankreas). 85 % kalcidiolu je transformováno v periferních tkáních s vlastní 1-hydroxylázou (epiteliální buňky, nervový, imunitní systém, prostata, prs, kolorektum). Zde má roli především autokrinní a parakrinní a je zodpovědný a neskeletární účinky vitaminu D.
Vitamin D účinkuje skrze specifický nitrobuněčný VDR (vitamin D receptor) a následně X receptor kyseliny retinové (RXR). Vzniká komplex kalcitriol-VDR-RXR, který se váže na specifická místa DNA – tzv. VDRE (vitamin D response elements). Tato vazba zahajuje transkripci specifické DNA a RNA s tvorbou příslušných proteinů. V současnosti je odhadována, že kalcitriol ovlivňuje exprese cca 2000 genů v lidském těle.
Produkce kalcitriolu je v ledvinách limitována účinkem 24 hydroxylázy, která tvoří metabolicky neaktivní 24, 25 (OH)2D. Tento enzym tedy reguluje produkci kalcitriolu a zároveň je deaktivuje kalcitriol na 1,24,25 (OH)3D, který je rovněž metabolicky inaktivní. Dále je tvorba kalcitriolu regulována hormony PTH, který stimuluje tvorbu a FGF23, který naopak tvorbu kalcitriolu blokuje.
Produkce cholekalciferolu je limitována kromě intenzity a délky osvitu kůže UV zářením i věkem. S narůstajícím věkem klesá schopnost kůže tvořit vitamin D, především ve věku na 65 let. Hladina kalcidiolu v plazmě je dále ovlivněna množstvím tělesného tuku. Vitamin D jako lipofilní látka se v tuku ukládá a je uvolňována až při redukci tukových zásob. Naopak zvětšení tukových zásob představuje zvětšení distribučního prostoru pro vitamin D a zvýšení nároků na jeho denní příjem.
Obr.1 znázorňuje základní fyziologicky cyklus produkce vitaminu D
BIOLOGICKÝ EFEKT VITAMINU D
Již dlouhodobě je znám efekt kalcitriolu na kalciofosfátový metabolizmus, kdy: zvyšuje vstřebávání kalcia a fosforu z tenkého střeva, snižuje tvorbu PTH v příštítných tělíscích. V kosti má minimální přímý efekt, vznik rachitidy je dán deficitem vápníku a fosforu, ale reguluje tvorbu regulačních proteinů RANKL a OPG (osteoprotegerin) ve prospěch RANKL, což vede ke stimulaci osteoklastické aktivity. To může být i jedním z důvodů hyperkalcémie při hypervitaminóze D.
Kromě klasických účinků na kalciofosfátový metabolizmus, byl prokázán efekt vitaminu D na regulaci homeostázy v celé řadě dalších tkání. Především jeho dlouhodobý nedostatek je pak příčinou poruch funkce těchto tkání. Většinově se jedná u o tkáně s vlastní 1-alfa hydroxylázou, rozhodující je tedy nedostatek 25 OH vitaminu D (kalcidiolu) na NE 1,25 (OH)2D (kalcitriolu), který vzniká v ledvinách.
Mezi hlavní neskeletální tkáňové efekty vitaminu D je možné zařadit:
Svalový aparát – kalcitriol stimuluje tvorbu svalových bílkovin, jeho deficit vede k sarkopénii.
Imunitní systém - kalcitriol je nezbytný k regulaci činnosti jak T, tak B lymfocytů, makrofágů, a jeho deficit je spojen se sníženou obranyschopností, tj. vede ke zvýšenému riziku především respiračních infekcí.
Kardiovaskulární systém - kalcitriol na jedné straně snižuje produkci reninu v ledvinách a tím ovlivňuje krevní tlak a dále ovlivňuje činnost endoteliálních buněk. Nedostatek vede k edoteliální dysfunkci a potencuje rozvoj aterosklerózy.
Diabetes mellitus - kalcitriol ovlivňuje produkci inzulinu. Koncentrace kalcitriolu i kalcidiolu negativně korelují s hadinou glykémie na lačno a inzulínu, naopak pozitivně korelují s indexem citlivosti k inzulínu a HDL cholesterolu.
Nízké hladiny kalcidiolu jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku roztroušené sklerózy.
Nádorová onemocnění - vitamin D potencuje diferenciaci buněk a blokuje jejich proliferaci. Dlouhodobě nízké hladiny kalcidiolu jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku karcinomu prsu, prostaty, tlustého střeva.
NEDOSTATEK VITAMINU D JE ČASTÝ
Jako dostatečná je definovaná hladina jako hladina kalcidiolu (25 OH vitaminu D) mezi 75-150 nmol/l (30 – 60 ng/ml). Průměrně nedostatečná hladina kalcidiolu postihuje cca 50% populace, mezi rizikové skupiny patří lidé nad 65 let, lidé vyhýbající se slunečnímu záření, obézní, těhotné a kojící ženy (zvýšené nároky při laktaci) a institucionalizovaní pacienti (LDN, domovy důchodců, léčebny) s omezeným pohybem venku.
V klatovském regionu jsme během 2 let vyšetřili 2900 pacientů, u kterých se hladiny 25OH vitaminu D pod 75 nmol/l vyskytly cca v 75 % měření v zimním období a cca 65 % a v letním období.
KLASIFIKACE NEDOSTATEČNOSTI ZÁSOBENÍ VITAMINEM D (DLE SÉROVÝCH HLADIN 25 OH VITAMINU D)
PROBLEMATIKA STANOVENÍ 25 OH VITAMINU D
Stanovení se provádí ze séra, analyt je stabilním nevyžaduje speciální podmínky pro transport ani skladování.
Nejčastěji je v současnosti stanovován pomocí imunoanalytických metod. Stanovení je prováděno na automatických analyzátorech bez nutnosti před přípravy vzorku.
VÝHODY: rychlost stanovení, dostupnost
NEVÝHODY: nedostatečná standardizace mezi výrobci (rozdílné výsledky), různá zkřížená reaktivita mez izomery D2 a D3 a metabolity 24,25 OH vitamin D, nelze kvantifikovat jednotlivé frakce a izomery v séru. Imunonalaytické metody jsou nevhodné ke stanovení a sledování hladin vitaminu D u pacientů léčených aktivními metabolity (např. kalcitriol, kalcidiol), neboť tyto aktivní metabolity nedetekují.
U imunoanalytických metod je asi největším problémem schopnost detekovat ekvivalentně jak D2 a D3 25 OH vitaminu D. Zdrojem D3 je slunce a živočišná strava, naopak D2 patři mezi nejčastější součást vitaminové suplementace (průmyslově vyráběný vitamin D).
HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) nebo LC-MS (kapalinová chromatografie s hmotnostní spektrofotometrií)
VÝHODY: přesnost, možnost stanovení jak 25 OH vitaminu D, tak 1,25 (OH)2D a jejich metabolitů a izomerů D2 a D3, možnost sledování pacientů léčených aktivními metabolity (především pacientů s chronickým renálním selháním).
NEVÝHODY: dostupnost, rychlost analýz - obtížně zpracovává velké série.
INDIKACE STANOVENÍ 25 OH VITAMINU D
Přes velkou prevalenci deficitu vitaminu D není doporučeno screeningové vyšetřování hladin 25 OH vitaminu D. Toto podporuje i poměrně široké terapeutické rozmezí vitaminu D, kdy předávkování hrozí až při neúměrném užívání vitaminu D.
Endocrine Society ve svých guidelines z roku 2011 doporučuje pravidelné sledování u těchto rizikových skupin:
Osteoporóza, křivice, osteomalacie
Senioři s anamnézou opakovaných pádů
Senioři s anamnézou netraumatických zlomenin
Obézní děti a dospělí (BMI nad 30 kg/m2)
Chronické renální selhání
Chronická jaterní insuficience/selhání
Malabsorpční syndromy
Granulomatózní choroby (sarkoidóza, TBC, histoplazmóza, Kokcidiomykoza)
Lymfomy
Cystická fibróza
Zánětlivá onemocnění tenkého střeva, postiradiační enteritida
Resekce a bandáže žaludku
Těhotné a kojící ženy
Afroameričané a hispánci žijící v mírném pásmu
Chronicky užívané léky: Antikonvulziva, glukokortikoidy, léčba AIDS, antimykotika, cholestyramine
Kromě již výše uvedených diagnóz bych rovněž doporučil pacienty léčené pro nádorová onemocnění, pacienty s roztroušenou sklerózou a pacienty s manifestní formou ICHS.
DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ VITAMINU D
Zde vycházím z doporučení Endocrine Society 2011 EMAS (European Menopause and Andropause Society) 2011. Je však nutné si být vědom rozdílnosti mezi udržovací dávkou a substituční, která je obvykle vyšší a měla by být laboratorně monitorována po adekvátně snížena na udržovací dávku při dosažení hadiny 25 OH vitaminu D nad 72 nmol/l.
Substituce izomery D2 a D3 je ekvivalentní tj. se stejným biologickým efektem.
100 IU vitaminu D = 2,5 µg
Pacienti s malabsorpčními syndromy, primární hyperparatyrezou a léčení kortikoidy, antikonvulzivy (léky viz předchozí kapitola) vyžadují individuální dávkování s monitorací hladin vitaminu D.
Monitoraci hladiny 25 OH vitaminu D je vhodné provádět nejdříve za 3 měsíce zahájení substituce či po změně terapie.
LITERATURA
Pérez-López F. R.,, Brincat M., ErelC.T et al: EMAS position statement: Vitamin D and postmenopausal health Maturitas 71 (2012) 83– 88
Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al : Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, July 2011, 96(7): 1911–1930.