Články a aktuality 2012 - 2018

Přednáška navazuje na přednášku z roku 2015 a shrnuje základní principy regulace kalcio-fosfátového metabolismu. Je zaměřena na význam fibroblast growth faktoru 23 a jeho ko-faktoru alfa-klotho jako hlavního systému regulace fosfatémie, informuje o principech stanovení FGF23 a problematice stanovení jeho intaktního a celkového FGF23. Jsou zmíněny i poruchy spojené s FGF23 a především u Chronic kidney disease – metabolic bone disease (CKD-MBD). Závěrem shrnuje potencionální indikace FGF23 a alfa-klotho v klinické praxi.

Kostní metastázy se objevují v pokročilém stadiu celé řady karcinomů a mají významný vliv na kvalitu života pacienta. Včasná diagnostika a vhodná léčba metastáz umožňují jejich negativní dopad zmírnit. Vedle zobrazovacích technik jsou využívány sérové markery kostní remodelace, zejména pro sledování efektu léčby, jejich využití je však limitováno. Hledají se proto nové potenciální biomarkery nebo jejich kombinace s využitím citlivých imunoanalytických a multiplexových technologií. V prezentaci jsou představeny klíčové výsledky studie zabývající se molekulami aktivními v kostní remodelaci  jakožto potenciálními biomarkery kostních metastáz.

Skelet je velmi dynamickým orgánem. Kostní buňky (osteoblasty, osteoklasty, osteocyty) zajišťují jeho růst a neustálou obměnu v obou základních typech kosti – kortikální a trabekulární. Kostní tkáň se aktivně účastní mnoha dějů v organismu a významnou měrou zodpovídá za homeostázu kalcia a fosforu. Složitá souhra buněk probíhá již intrauterinně, kdy fetus ukládá do skeletu nemalá množství minerálu hormonálně řízeným transportem za podpory mateřského organismu. Množství kostní hmoty, vybudované během prvých dvou dekád, pak musí zajistit její integritu po zbytek života. Chronická onemocnění v dětství mohou tento vývoj negativně ovlivnit. Platí to také pro choroby ledvin. Chronická nedostatečnost ledvin, ať už vrozená nebo ve formě získaných glomerulopatií, může významně omezit vývoj kostní hmoty. Hlavními faktory jsou zde doba začátku onemocnění, míra její  progrese a také vedlejší účinky nezbytné terapie (glukokortikoidy, cytostatika). Onemocnění typu tubulopatií vedou k patologické mineralizaci vznikající kostní hmoty a rozvoji křivice. Patofyziologické poznatky o poruchách, vedoucích k těmto stavům, pomáhají zvolit způsob terapie a povedou k vývoji kauzálnějších léčebných postupů v budoucnu. Nelze zapomínat ani na druhotný postih kostní tkáně u jedinců, kteří museli podstoupit transplantaci ledvin.Nefrologická a osteologická problematika tak má mnoho styčných bodů.

Klinickou manifestací osteoporózy jsou zlomeniny. Problematiku hojení zlomenin ve vztahu k preparátům určeným k léčbě osteoporózy lze rozdělit do dvou oblastí. První je bezpečnost preparátů určených k prevenci a léčbě osteoporózy v průběhu hojení zlomeniny, tedy vhodnost pokračování v nastavené antiosteoporotické léčbě v situaci, kdy pacient s osteoporózou utrpí zlomeninu. Druhou oblastí je možný pozitivní efekt některých preparátů na hojení zlomenin, tedy problematika akcelerace hojení komplikovaných zlomenin nebo zlomenin s opožděnými či chybějícími známkami hojení.

Veškerá doporučení týkající se prevence a léčby osteoporózy uvádí jako jeden z prostředků úpravu životosprávy. V oblasti stravovacích návyků se většinou zmiňuje dostatečný příjem mléčných výrobků jako zdrojů vápníku a celková vyváženost stravy s dostatkem ovoce a zeleniny; doporučení ke konzumaci konkrétních potravin však většinou chybí. 

Snaha o vymýcení dopingu ve sportu je v celosvětovém měřítku je nekončící boj mezi stále rafinovanějšími pokusy o objevování nových dopingových látek a procedur na straně sportovců a jejich týmů a na straně druhé snahou podchytit včas každý nový trend a přitom spravedlivě potrestat provinilé sportovce či případné celé sportovní národní svazy. Světová antidopingová asociace (WADA) se snaží precizovat seznam zakázaných látek a metod a celosvětově také sjednotit výši a způsob provádění sankcí proti provinilcům. V přednášce jsou zmíněny nejnovější pravidla plynoucí ze Světového antidopingového kodexu z r. 2015, Mezinárodní standardy pro testování, vyšetřování a pro terapeutické výjimky. V přednášce jsou uváděny praktické příklady nálezů z antidopingových kontrol a aktuálně řešené případy dopingových provinění celosvětového dopadu.

Metabolický syndrom (MetS) představuje souhrn poruch, zahrnujících centrální typ obezity, inzulínovou rezistenci, arteriální hypertenzi, dyslipidémii, často i hyperurikémii. MetS zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Údaje z epidemiologických studií naznačují, že ve vyšším věku MetS a osteoporóza často koexistují. Predikovat vliv MeT sy na skelet je v teoretické rovině velmi obtížné. Individuálni komponenty MetS mají často diskrepantní efekt na denzitu kostního minerálu (BMD) a riziko osteoporotických zlomenin. Obezita prostřednictvím vyšších hladin 17β-estradiolu a většího zatěžování skeletu může být protektivní. Diabetes mellitu druhého typy je sice spojen s vyššími hodnotami BMD, ale zároveň mírně zvýšeným rizikem zlomenin. Zvýšené hladiny triglyceridu a HDL v některých studiích pozitivně korelují s BMD. Souvislost MetS jako takového a rizika zlomenin není definitivně rozřešena, výsledky jednotlivých studií jsou také diskrepantní.

Laboratorní vyšetření je nedílnou součástí péče o pacienty s osteoporózou. Stejně tak jako denzitometrické vyšetření mají laboratorní parametry své indikace a limitace. Mezi základní vyšetření patří běžné biochemické parametry (ionty, jaterní, ledvinné testy, ELFO bílkovin), dále vyšetření kalcio-fosfátového metabolismu (Ca, P, 25 OH vit D, PTH, Ca/kreat v moči) a i vyšetření markerů kostního obratu (PINP, kostní ALP, Crosslaps, Osteokalcin, TRAP5b). I přes řadu nevýhod pomáhají laboratorní vyšetření při diagnostice sekundárních příčin osteoporó- zy optimalizovat příjem vápníku a vitaminu D, poskytují dynamické informace o efektivitě terapie a upozorňují na nedostatečnou adherenci pacientů k léčbě. Cílem prezentace je tedy poskytnout stručný přehled indikací a limitací laboratorních vyšetření. Kdy a kde jaké parametry je možné indikovat se zaměřením na parametry kostního metabolismu, jejich hodnocení.

Většina klinických studií třetí fáze posuzujících účinnost antiresorpčních léků osteoporózy na snížení rizika zlomenin zařazovala výlučně postmenopauzální ženy s osteoporózou s anamnézou 1 zlomeniny těla obratle (PROOF s kalcitoninem, FIT1 s alendronátem, VERT-MN a VERT-NA s risdronátem, BONE s ibandronátem, jedno ze strat studie MORE s raloxifenem). Protože anamnéza předchozí osteoporotické zlomeniny je jedním z nejsilnějších prediktorů dalších zlomenin, tyto klinické studie disponovaly vyšší statistickou silou a bylo možno do nich zařazovat relativně nižší počty subjektů. Spíše výjimečně byly prováděny – z hlediska potřebného počtu subjektů náročnější a z hlediska průkazu ovlivnění zlomenin rizikovější - klinické studie s pacientkami s denzitometricky diagnostikovanou osteoporózou (FIT2 s alendronátem, další stratum studie MORE s raloxifenem).  Poslední dvě velké klinické studie 3. fáze s preparáty, které byly úspěšně registrovány k léčbě osteoporózy, studie HORIZON-PFT se zoledronovou kyselinou a studie FREEDOM s denosumabem, byly provedeny ve smíšené populaci pacientek, tj. žen s předchozí osteoporotickou zlomeninou i bez této anamnézy. 

Předkládaná studie nedávno publikovaná v Osteoporosis International zkoumala u postmenopauzálních žen vliv na objem svalovou hmotu i její funkci. V souboru brazilských (sic!) žen v relativně časné postmenopauze byl zjištěn relativně hluboký deficit vitamínu D – průměrná vstupní hodnota 15,0 ng/ml, tj. 37,4 nmol/l, představuje méně než polovinu dolní hranice doporučovaného rozmezí. Jednalo se tedy o populaci, v níž by se případné pozitivní efekty suplementace vitamínem D měly projevit. Přestože aplikovaná dávka (1000 IU cholekalciferolu denně) byla vzhledem k nízkým vstupním hodnotám 25(OH)D spíše nižší, ukázalo se, že suplementace vitamínem D dokáže antagonizovat rozvoj sarkopenie a s tím souvisejícího poklesu svalové funkce, který byl v placebové skupině evidentní. Práce tedy potvrdila výsledky, které prokazují, že normalizace hladin vitamínu D zlepšuje stav svalové hmoty a její funkce, zvyšuje stabilitu a snižuje pravděpodobnost pádů. Kromě těchto efektů jsou popsány příznivé efekty vitamínu D na kostní tkáň (zvýšení absorpce vápníku ve střevě a podpora kostní mineralizace). Vitamín D může dále příznivě ovlivňovat kognitivní funkce. Jeho působení na metabolismus žen po přechodu i starších mužů je komplexní a představuje základní kámen, na němž je vystavěna moderní terapie osteoporózy – tedy léčba, která snižuje riziko zlomenin.

Předkládaná široce založená studie, publikovanás v posledním čísle Journal of Bone and Mineral Research prokazuje, že dietní příjem vápníku je nepřímo úměrný celkové mortalitě a riziku nefatálních cévních příhod, především cerebrovaskulárních. Nebylo zjištěna jakákoli zdravotní závadnost vyššího dietního příjmu vápníku. V tomto rozsahu nebyl vztah mezi dietním příjmem vápníku a celkovou mortalitou ve smíšené populaci mužů a žen dosud zkoumán. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií s aplikací vápníku a vitamínu D z roku 2012 zjistila pokles celkové mortality při užívání vápníkových suplement společně s vitamínem D (Rejnmark L, et al., J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2670). Obdobné výsledky přinesla i studie Women’s Health Initiative – suplementace vápníkem a vitamínem D byla spojena s nevýznamným snížením celkové mortality ve srovnání s placebem (LaCroix AZ, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009;64:559). Swedish Mammography Cohort study u 61433 žen zjistila, že graf závislosti mortality na příjmu vápníku má tvar „U“, tj. v nejvyšším riziku úmrtí byly ženy s vysokým denním příjmem vápníku (1400 mg) i ty s nízkým příjmem (<600 mg); nejnižší mortalita byla pozorována u žen užívajících 600 - 1000 mg vápníku denně (Michaelsson K, et al. BMJ 2013;346:f228.). Uvedená studie nicméně demonstruje, že dietní příjem vápníku, který se blíží dietnímu příjmu zmiňovanému ve většině doporučení (1000-1300 mg/d), je spojen s nižším rizikem incidentních zlomenin a nefatálních kardiovaskulárních příhod, snižuje celkovou mortalitu a je bezpečný.

Letošní publikační rok je bohatý na konfrontační články, týkající se farmakoterapie osteoporózy a reakce na ně. Článek autorů Järvinen a kol. publikovaný v British Medical Journal (Järvinen TLN, Michaëlsson K, Jokihaara J, et al. Overdiagnosis of bone fragility in the quest to prevent hip fracture. BMJ 2015;350:h2088 doi: 10.1136/bmj.h2088) a oficiální reakci International Osteoporosis Foundation (IOF) jsme komentovali v nedávné minulosti.

Incidence mužské osteoporózy je na vzestupu z důvodu prodlužujícího se věku a narůstajícího počtu seinorů. V USA 1 ze 4 mužů během svého života utrpí osteoporotickou zlomeninu. Mortalita po zlomenině proximálního femuru je u mužů vyšší než u žen.
Z antiresorpčních léků jsou v České republice k léčbě mužské osteoporózy registrovány bisfosfonáty risedronát a zoledronová kyselina, při splnění přísných indikačních kritérií lze u mužů s těžkou osteoporózou aplikovat osteoanabolický teriparatid. Je tedy evidentní, že rozšíření spektra dostupných preparátů určených k léčbě mužské osteoporózy je velmi žádoucí

Hyperkalcémie maligních onemocnění (hypercalcemia of malignancy, HCM) je komplíkací pokročilých maligních onemocnění a je markerem špatné prognózy. Prevalence HCM se pohybuje mezi 1,5 % (rakovina prostaty) a 9,5 % (mnohočetný myelom). Zvýšená osteoklastická aktivita vedoucí k rychlé kostní destrukci, jež je podkladem HCM, je zprostředkována buď humorálně (systémovou sekrecí PTHrP maligními buňkami) nebo lokální osteolýzou zapříčiněnou parakrinním efektem osteklasty aktivujících faktorů, které produkují maligní elementy.

V současné době neexistují doporučené postupy léčby HMC. Pokud není možné kauzální řešení – účinná léčba malignity – jsou nutné paliativní postupy. Ty spočívají v expanzi cirkulujícího objemu a aplikaci kličkových diuretik; obojí vede ke zvýšení kalciurie. Pokud uvedené postupy nepostačují a hyperkalcémie persistuje, jsou momentálně lékem volby i.v. aplikované bisfosfonáty; v našich podmínkách aplikace 4 mg kyseliny zoledronové i.v. Aplikace i.v. bisfosfonátů vyžaduje monitoring renálních funkcí a není vhodná u pacientů s pokročilou nedostatečností ledvin.

Denosumab, potentní inhibitor osteoklastické resorpce, je v současné době v dávce 120 mg 1x/4 měsíce s.c. registrován k léčbě pacientů s kostními metastázami solidních tumorů. U pacientů s pokročilými malignitami s kostními metastázami je aplikace denosumabu ve srovnání s aplikací kyseliny zoledronové spojena s nižším rizikem nežádoucích skeletálních příhod a HCM.

Denosumab je plně lidská monoklonální protilátka proti RANK-ligandu (RANKL), která brání jeho vazbě na RANK, receptor na povrchu buněk linie osteoklastů (Lipton A, et al.  Bone 2011; 48: 96–99.). Důsledkem takto zprostředkovaného snížení tvorby osteoklastů, jejich funkce a přežívání je pokles kostní resorpce.

Vliv denosumabu na incidenci zlomenin byl cílem randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), která ve své základní fázi trvala 3 roky a byly do ní zařazeny postmenopauzální ženy s osteoporózou (u 24% z nich s prevalentní zlomeninou obratlového těla). Ve srovnání s placebem vedla aplikace denosumabu k 68% snížení výskytu zlomenin obratlových těl (RR 0,32; 95% CI 0,26-0,41), nevertebrálních zlomenin o 20% (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,95) a zlomenin proximálního femuru o 40% (RR 0,60; 95% CI 0,37-0,97) (Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009; 361:756-765.].

Studie FREEDOM byla prodloužena extenzí na celkové trvání deseti let. Po 3 letech placebem kontrolované fáze ženy z větve, jež užívala denosumab, pokračují v užívání denosumabu (Long-term denosumab treatment), ženy z původní placebové skupiny byly převedeny na denosumab (Cross-over denosumab treatment). V dlouhodobé extenzi je m.j. sledována i incidence nevertebrálních a hlavních osteoporotických zlomenin.

Osteoporosis International v letošním roce publikuje dvě práce, které se váží k výstupům z dlouhodobé otevřené extenze.  Do ní bylo zařazeno celkem 4550 (2343 long-term; 2207 cross-over).

V jednom z posledních čísel Journal of Bone and Mineral Research byly – nezvykle pro tento respektovaný časopis  -  publikovány dvě práce podobného zaměření i designu. Obě si v rámci několikatisícových kohort vytkly za cíl stanovit vliv živin na výskyt zlomenin.

Jedná se o témata zajímavá pro odbornou i laickou veřejnost. Na jedné straně je internet plný více či méně věrohodných dietních doporučení, vč. doporučení pro pacienty s osteoporózou. Na straně druhé je tvorba solidních dietních doporučení nesnadná. Výzkum vlivu živin na zdravotní cíle je metodologicky i organizačně velice komplikovaný, předpokládá dlouhodobé sledování a s tím spojené vysoké náklady. 
Předkládané práce představují významný příspěvek k  debatě o vlivu živin na „kostní zdraví“ a naznačují směry, kterými by se další výzkum měl ubírat.

Předkládaná práce je věnována tématu, jehož význam neustále narůstá ruku v ruce s rostoucím počtem pacientů dlouhodobě užívajících antiremodelační (antiresorpční) léky osteoporózy.

Dlouhodobá léčba antiremodelačními preparáty je v současnosti považována za kontroverzní jak z hlediska účinnosti, tak s ohledem na riziko nežádoucích účinků spjatých s dlouhodobou nefyziologickou supresí kostní remodelace. Antiremodelační preparáty dokáží účinně zabránit nebo alespoň zpomalit úbytek kostní hmoty, ale riziko zlomeniny v důsledku uplatňování neovlivnitelných rizikových faktorů zlomenin (především věku a s ním spojené klesající kvality kosti a narůstajícího rizika pádu) může být i nadále neakceptovatelně vysoké, příp. narůstat.

Osteoanabolická léčba (v současnosti reprezentovaná teriparatidem) dokáže významně snížit riziko zlomenin prostřednictvím  nárůstu objemu kostní hmoty, ale její použití je omezeno na 24 měsíců v rámci jediné kúry, přičemž po jejím ukončení dochází k úbytku kostní hmoty. Po ukončení osteoanabolické kúry teriparatidem je doporučeno bezprostředně navázat antiresorpčním preparátem.

Osteoporóza je významným rizikovým faktorem fraktur a je-li diagnostikována, měla by být léčena, protože léčba účinně snižuje riziko zlomenin.
Akceptování této obecné teze zpochybnil článek publikovaný 26.5.2015 v British Medical Journal.
Globálně působící International Osteoporosis Foundation (IOF), sdružující pacientské společnosti, výzkumné organizace, pracovníky ve zdravotnictví a mezinárodní společnosti zabývající se výzkumem, diagnostikou a léčbou kostních onemocnění, již po třech dnech od publikace článku, tedy 29.5.2015,reagovala vydáním stanoviska k uvedenému článku. Možná jsme svědky počátku dalšího kola diskuze o skutečných příčinách zlomenin, které jsme si zvykli označovat jako osteoporotické.

Vztah mezi denzitou kostního minerálu (BMD, Bone Mineral Density) a osteoartrózou (OA) je předmětem diskuze již několik desetiletí. Foss a Byers upozornili již před 43 lety na skutečnost, že kyčelní klouby pacientů, operovaných pro zlomeninu krčku femuru, nebývají  postiženy osteoartrózou [Foss MV, Byers PD, Ann Rheum Dis 1972;31:259–264]. Vztah mezi vyššími hodnotami BMD a prevalentní  i incidentní osteoartrózou velkých kloubů zjistila řada epidemiologických studií. Podstata tohoto vztahu však stále zůstává nezjištěna.

Únavové (stresové) zlomeniny jsou relativně častým následkem vyplývajícím z přetěžování, typicky kostí dolních končetin. Dosavadní studie nedokázaly identifikovat rozdíly v kostní denzitě a struktuře kostí mezi pacienty, kteří utrpěli únavovou zlomeninu, a kontrolami.

Antiresorpční léky osteoporózy prostřednictvím výrazného potlačení kostní remodelace (dnes reprezentované bisfosfonáty a denosumabem) dokáží udržet stávající množství kostní hmoty či, v přítomnosti silných rizikových faktorů osteporózy, alespoň zpomalit její úbytek. Mikroarchitektura kostní tkáně je při jejich použití nenejvýše zachována.

Persistence, měřítko setrvání pacientů na nastavené léčbě, je definována jako čas od zahájení do přerušení léčby. Vyšší persistence na léčbě osteoporózy je spojena se snížením rizika zlomenin. Denosumab snižuje v klinických studiích riziko různých typů zlomenin. Definitivní údaje o persistenci na léčbě denosumabem v klinické praxi dosud nebyly k dispozici.

K lékům osteoporózy, u nichž byla analýzou původních souborů klinických studií prokázána účinnost na snížení rizika zlomeniny proximálního konce kosti stehenní, patří vedle bisfosfonátů (alendronátu, risedronátu, zoledronové kyseliny) i denosumab, monoklonální protilátka proti RANKL, klíčovému cytokinu kostní resorpce.

Možný negativní vliv suplementace vápníkem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, jak jej prezentovaly práce z posledních let, se stal v posledních letech nejdiskutovanějším interdisciplinárním tématem z oblasti prevence osteoporózy. 

Ani dvacet let poté, co byl do praxe uveden alendronát, první bisfosfonát vyvíjený pro léčbu osteoporózy, není u této lékové skupiny vyřešen režim dlouhodobé léčby vč. celkové doby podávání. 

Jedinou dostupnou variantou osteoanabolické léčby v současnosti je teriparatid (TPTD), aminoterminální (1-34) sekvence lidského parathormonu teriparatidu, aplikovaný v každodenních podkožních injekcích v dávce 20 µg po dobu 18-24 měsíců.