Hemofilie

1. Hemofilie

Definice

je chorobný stav, při němž je hemostáza vychýlena  z rovnovážného stavu na stranu hypokoagulační. Díky nedostatku hemostatického potenciálu je proto klinicky provázena krvácivými projevy.

U zdravého člověka dojde po poškození cévní stěny k vazokonstrikci, k tvorbě primární hemostatické zátky, která je posléze díky aktivaci plazmatické koagulační kaskády zpevněna fibrinovou sítí tak, že vznikne pevné a nepropustné koagulum. Při hemofili je krevní zátka v důsledku nedostatku plazmatických koagulačních faktorů propustná a díky fibrinolýze i málo pevná. Hemofilici jsou bez léčby vždycky ohroženi krvácením i po zdánlivě banálním úrazu a po invazivních lékařských výkonech  ať léčebných nebo diagnostických.

2. Typy hemofilie

Hemofilie v pravém slova smyslu je vrozená krvácivá choroba

• s nedostatkem plazmatického koagulačního FVIII se nazývá hemofilií typu A
• s deficitem koagulačního faktoru IX  se jedná o hemofilii typu B.
• Nedostatek plazmatického koagulačního faktoru XI je také spojen s krvácivými projevy a v této souvislosti se hovoří o hemofilii typu C, ale toto onemocnění je velmi vzácné.

Existuje i získaná hemofilie A, jejíž příčinou je porucha imunitní, kdy v důsledku tvorby autoprotilátky proti koagulačnímu FVIII je FVIII vyřazen z procesu krevního srážení. Klinicky se tento stav chová velmi podobně jako vrozená hemofilie, postihuje však muže i ženy. 

3. Formy hemofilie

Koagulační aktivita FVIII či IX se u zdravých jedinců pohybuje v rozmezí 50 až 150 %, při těžké formě hemofilie nedosahuje koagulační aktivita chybějícího faktoru ani 1 %, při středně těžké formě se pohybuje v rozmezí od 1 do 5 % a lehká forma hemofilie je definována koagulační aktivitou chybějícího plazmatického faktoru od 5 do 49 %.

4. Dědičnost hemofilie

Vrozená hemofilie je dědičné onemocnění a dědičnost je vázána na ženský pohlavní chromozom X.

Ženy, jejichž fyziologická chromozomální výbava ženy je 46XX, s genotypem 46 X^HX jsou přenašečky hemofilie. Muži (fyziologický genotyp 46XY) s genotypem 46X^HY jsou hemofilici.

Ženy přenašečky obvykle nemívají krvácivé projevy , porod v důsledku těhotenstvím navozeného hyperkoagulačního stavu není obvykle provázen nadměrným poporodním krvácením. Ale např.extrakce většího počtu zubů mohou být i u žen přenašeček provázeny krvácivými komplikacemi a vyžadují léčbu. Má-li přenašečka (46X^HX) dítě se zdravým mužem (XY), je 25% šance na narození zdravého syna nebo dcery a 25% šance na narození dcery přenašečky nebo syna hemofilika.

Rozsah genetické poruchy ovlivňuje tíži hemofilie. Chybí-li celý gen kódující informaci o proteosyntéze chybějícího koagulačního faktoru v játrech, pak je důsledkem těžká forma choroby. Je-li genetická porucha jen lehká, pak je tíže hemofilie méně závažná.

5. Klinické projevy

Klinické projevy hemofilie vyplývají z tíže choroby. Čím je chybějícího koagulačního faktoru méně, tím těžší jsou klinické projevy.

Pacienti s těžkou formou hemofilie trpí spontánními krevními výrony, to znamená, že bez jakékoli úrazové anamnézy při zcela minimálních pohybových aktivitách např. během spánku jsou probuzeni bolestí v kloubu v důsledku spontánně vzniklého krevního výronu.

Lehká forma hemofilie není provázena spontánními krvácivými projevy, ale pacienti nejsou sami schopni navodit účinnou hemostázu např. po operaci nebo po úrazech a v těchto zátěžových situacích jsou odkázáni na substituční léčbu (viz kapitola Léčba). Proto je nutno všem pacientům před plánovaným diagnostickým i terapeutickým výkonem provést hemokoagulační screeningové vyšetření, které je schopno i velmi lehkou formu hemofilie odhalit a předejít tak pooperačním krvácivým komplikacím. I pečlivě odebraná osobní anamnéza v těchto situacích selhává, protože pacienti s lehkou formou hemofilie mnohdy až do pozdního věku neví, že hemofilii mají, jestliže nikdy předtím neprodělali žádnou operaci či úraz.

V osobní anamnéze je nutno pátrat po krvácivých komplikacích při porodu, v batolecím období, po úrazech, extrakcích zubů a po operacích. První podezření na chorobu se v minulosti obvykle projevovalo při prvních samostatných krůčcích, s rozvojem prenatální diagnostiky je diagnóza známa již před narozením dítěte, jedná-li se o těhotenství v rodině s výskytem hemofilie.

Metody prenatální diagnostiky hemofilie přesahují rámec tohoto sdělení.

6. Formy krvácivých projevů

U těžké formy hemofilie jsou nejčastějšími klinickými projevy spontánní krvácení do nosných kloubů osového (axiálního) skeletu – tzn.do kyčlí, kolen, hlezen, ramen a loktů.

Hemofilici velmi často krvácí do svalů - stehenního,  lýtkového, do m.iliopsoas. Krvácení může nastat do jakéhokoli orgánu dutiny břišní či hrudní, častá jsou krvácení do trávicího či urogenitálního traktu.

Je samozřejmé, že nejzávažnější důsledky má krvácení do CNS.

7. Diferenciální diagnostika hemofilie

Pacienti se slizničními krvácivými projevy - epistaxí, hematurií - mohou být pacienti s vonWillebrandovou chorobou, kterou je nutno diferenciálně diagnosticky odlišit.

Má jiný typ dědičnosti, proto se tato choroba vyskytuje i u žen, u nichž při těžké formě choroby obvykle dominuje extrémně silné menstruační krvácení.

8. Laboratorní diagnostika

Hemofilie se ve screeninových koagulačních testech projeví prodlouženým APTT, které se v korekčních testech s normální plazmou koriguje zcela do normy.  Tato korekce vylučuje přítomnost autoprotilátky a odliší tak vrozenou a získanou formu hemofilie. Výsledek screeningového koagulačního testu APTT  se fyziologicky pohybuje kolem 30 s, APTT těžkých hemofiliků  je významně prodlouženo a  dosahuje až 70 až 100 s.

Definitivní diagnózu hemofilie potvrdí vyšetření koagulační aktivity faktorů XII, XI, IX a VIII.  

9. Léčba hemofilie

Léčba  hemofiliků  probíhá ve specializovaných pracovištích v hemofilických centrech na několika místech ČR. Tato pracoviště musí zajistit nepřetržitou dostupnost lékaře hematologa a ostatních specialistů.  Na základě výsledků všech potřebných laboratorních metod a přístrojových vyšetření musí být možnost pacienta neodkladně hospitalizovat.

Pro pacienty s hemofílií existuje substituční léčba koncentráty koagulačních faktorů.

Koncentráty jsou vyráběny buď z poolované lidské plazmy tisíců zdravých dárců krve nebo metodami genového inženýrství.

Koncentrát koagulačního faktoru vyjadřuje skutečnost, že je v malém objemu léku soustředěno vysoce účinné množství příslušného koagulačního faktoru a bolusová intravenozní aplikace přesně vypočítané dávky může koagulační poruchu buď významně zmírnit nebo úplně zkorigovat.

Po aplikaci koncentrátu se z hemofilika stává koagulačně zdravá osoba. Protože pacient s vrozenou hemofilií neprodukuje v důsledku genetického poškození žádné anebo jen malé množství vlastního plazmatického koagulačního faktoru, princip léčby spočívá v dodání čili substituci chybějícího koagulačního faktoru. Proto se léčba koagulačním faktorem VIII/ IX nazývá substituční.

Hemofilikům jsou k dispozici průmyslově vyráběné koncentráty FVIII/ IX, kdy plazma odebraná zdravým dárcům krve je zpracována průmyslově frakcionací plazmy tak, že v konečném kroku pacient dostává pouze tu složku plazmy, která mu v cirkulaci chybí. Technologické postupy výroby zahrnují několikastupňový proces virové inaktivace plazmy, aby se pokud možno zabránilo riziku krví přenosných chorob – hepatitidy typu C, infekce HIV atd.

Léčba pdFVIII/IX (koncentráty vyrobené z lidské plazmy) byla nahrazena  použitím rekmbinantních koncentrátů, které jsou vyráběny metodami genetického inženýrství s použitím tkáňových kultur. Tyto technologie zcela vylučují riziko infekce krví přenosnými patogeny, eliminují obsah humánních či zvířecích bílkovin v produktu a v postranslační fázi umožňují  upravovat vyprodukovanou molekulu FVIII/ IX a podloužit její účinek navázáním na látky s dlouhým poločasem.   

10. Dávkování substituční léčby

Za 30 minut po intravenozní aplikaci vypočítané dávky koncentrátu je možno provádět invazívní zákroky či pacienta operovat. Protože každý orgán má jinak bohaté cévní  zásobení  a obsahuje jiné množství hemostatického potenciálu, má každá příprava na chirurgický výkon svá pravidla  – operace šedého zákalu se obejde bez substituce, zatímco příprava na neurochirurgický operační výkon vyžaduje substituci  takovou dávkou, aby koagulační aktivita dodávaného koagulačního faktoru dosáhla např.120 %.

Dávka koncentrátu se vypočítá podle vzorce

Dávka koncentrátu v IU = [(F1  -   F2 ) x hmotnost pacienta (kg)] : 2

F1- žádaná hladina FVIII v %

F2- aktuální pacientova hladina FVIII v %  

Správnost vypočítané a aplikované substituční dávky lze zkontrolovat stanovením koagulační aktivity FVIII.

Pacienti s těžkou formou hemofilie mají zavedenu tzv. domácí substituční léčbu, což znamená, že si substituční léčbu vyzvedávají v pravidelných intervalech na specializovaných pracovištích, aby ji měli připravenu doma pro možnost aplikace co nejdříve po vzniku krevního výronu. Tímto postupem  se  významně redukuje velikost hematomu a jeho následky  ( otok, bolestivost, imobilizace, resorpce a následky krevního výronu). Léčba je buď jednorázová  nebo pokračuje ve 12 hodinových intervalech.Koncentráty jsou výrobcem baleny a připraveny k jednorázovému použití v terénu a to samotným pacientem, proto spolu s lyofylizátem  FVIII/ IX obsahuje balíček i vodu na ředění, filtr, stříkačku, dezinfekci a kanylu s ultratenkou jehličkou. Všichni pacienti na domácí substituční léčbě jsou zacvičeni do zásad nitrožilní aplikace, znají výhody i rizika, což před zahájením rutinního používání stvrzují podpisem.

V současné době je převážná většina těžkých hemofiliků na tzv.terciární prevenci, kdy si aplikují nezávisle na přítomnosti klinických obtíží 2 až 3x týdně dávku koagulačního faktoru s cílem dlouhodobě  držet hladinu koagulačního faktoru na 3 %. Profylaxe významně zlepšuje kvalitu života a umožňuje se zapojovat do běžného života bez absencí, bolesti a utrpení, dokonce umožňuje i přiměřené fyzické aktivity a sportování. O spotřebě domácí zásoby je pacient povinen vést přesnou evidenci, aby bylo zřejmé, který kloub či sval je místem opakovaného krevního výronu (cílový kloub) a zda je dávka profylaxe ušita na míru. 

11. Prevence, komplikace hemofilie

Hemofilie je v současné době velmi dobře léčitelná, ale přesto zůstává nevyléčitelnou.

V průběhu let dochází na základě opakovaných krevních výronů k rozvoji hemofilické artropatie a k invalidizaci, která nastupuje s mnohaletým předstihem oproti zdravé populaci. Proto se zavádí  u dětí s hemofilií tzv.primární prevence, kdy ještě před prvním krevním výronem dítě dostátá substituční léčbu rekombinantními koncentráty z důvodů vyloučení rizika krví přenosných infekcí  a to 3x týdně intravenózně při hemofilii  typu A a 2x týdně při hemofilii typu B. Touto dávkou se z těžkého hemofilika stane hemofilik se středně těžkou  formou hemofilie  s podstatnou redukcí spontánních krevních výronů a jejich následků. Nevýhodou substituční léčby je parenterální aplikace, která je příčinou toho, že někteří dospělí odmítají na tzv. sekundární prevenci přejít. U dětí řeší problematiku opakovaných i. v. aplikací možnost implantace trvalého žilního přístupu. Terciární profylaxe viz předchozí kapitola.

Nejzávažnější komplikací vrozené hemofilie je vznik specifického inhibitoru. Jedná se o reakci imunitního systému hemofilika na podávanou substituční léčbu (dlouhodobá antigenní stimulace cizorodou bílkovinou), patofyziologie vývoje inhibitoru není přesně známa, a proto nelze předpovědět kdy a u koho se projeví. Substituční léčba pak vyžaduje zcela jiné postupy přesahující rámec informací o hemofilii stejně tak jako vznik hemofilického pseudotumoru.

Hemofilici  jsou ve stálém ohrožení života vykrvácením, proto jsou vybaveni průkazkami  o vrozené krvácivé chorobě, v nichž  je uveden typ a tíže hemofilie, název koncentrátu, kterým  je pacient léčen, a telefonní číslo hemofilického centra, kde je dispenzarizován.

12. pro zvídavé

Získaná hemofilie 

je autoimunitní onemocnění, a proto jím trpí muži i ženy. Příčiny jsou různé, vznik protilátky může být provokován infekcemi, nádororovým stonáním, léky nebo i těhotenstvím.  

Objevuje se tedy u lidí, kteří byli v minulosti koagulačně zcela zdraví, ale z nějaké příčiny začal jejich imunitní systém produkovat autoprotilátku proti jejich vlastnímu FVIII/ IX, který jejich játra i nadále syntetizují.

Autoprotilátka se naváže na jejich vlastní FVIII a tím ho vyřadí z funkce. Množství produkované protilátky a stupeň zablokování funkční aktivity daného koagulačního faktoru se vyjadřuje titrem inhibitoru. Titr inhibitoru ovlivňuje závažnost a rozsah klinických projevů. Tito pacienti mají obvykle rozsáhlé podkožní sufuze, slizniční krvácivé projevy, kloubní krvácení.

V koagulačních screeningových testech je prodloužené APTT, které se nekoriguje normální plazmou, a nízká hladina FVIII. Titr inhibitoru se vyjadřuje stanovením tzv.Bethesda jednotek.  Má-li pacient titr inhibitoru vyšší než 5 Bj., jedná se o high-respondera, je -li titr nižší než 5 Bj., pak je pacient low- responder.  Léčba spočívá v imunosupresívní léčbě čili potlačení tvorby autoprotilátky B lymfocyty a v léčbě krvácivých projevů speciální léčbou , která navozuje hemostázu a obejde se bez FVIII.